Se tornou profissional em 2004, atuando pelo Lyon. Rapidamente, passou a ser uma peça fundamental da equipe, e um dos melhores jogadores revelados pelo clube. Foi o artilheiro da Ligue 1 em 2008, com vinte gols, sendo também, eleito o melhor jogador.
Foi convocado por Raymond Domenech para a disputa da Eurocopa de 2008, onde sua seleção obteve resultados frustrantes, sendo eliminada na primeira fase.
No dia 1 de julho de 2009, Benzema acertou sua transferência para o Real Madrid, da Espanha, por um valor de trinta e cinco milhões de euros (maior transação na história do Lyon).